刘备东征东吴惨败托孤诸葛亮
刘备占领益州后，孙权就派诸葛瑾去见刘备，要求归还刘备借去的荆州，刘备借口说还准备攻取凉州，当然不愿归还。孙权对刘备不归还荆州不满，就派官吏去接管长沙、零陵、桂阳三郡，被刘备的守将关羽赶走。孙权大怒，就派大将吕蒙带兵二万，要用武力去占领三郡，双方的关系很紧张，眼看孙、刘联盟就要破裂。正在这个时候，刘备听说曹操进攻汉中，就主动对孙权让步求和，双方以湘水为界，平分了荆州。
当刘备稳定汉中的形势后，曾于公元219年令关羽在东线进攻曹操占领的襄阳和樊城。时值秋季大雨，关羽用水淹曹军，取得了重大的胜利。曹操迫于关羽的威胁，甚至想撤出许昌，以避关羽的兵锋。这时曹操利用孙权和刘备之间的矛盾，派人游说孙权，乘关羽后方空虚的机会，去夺回荆州。孙权上当，派吕蒙轻取江陵、南郡等地，关羽听到消息，只好撤去对襄阳的包围，回兵救援后方，作战不利，在麦城（今湖北当阳县）被孙权所杀。荆州被孙权从刘备手中全部夺回。
建安二十五年，曹操病死，曹丕废汉献帝，改国号为魏，自称魏文帝。刘备听说汉献帝被废，自己作为皇室的后裔，理应继承汉朝的正统，也就在第二年称帝，国号仍为汉，史称蜀汉。他当皇帝以后的第一件事，就是替关羽报仇，夺回荆州。
刘备亲率大军东征孙权，破坏了诸葛亮一心建立的联盟。刘备当了皇帝后，已任命诸葛亮为丞相，但史书上没有留下诸葛亮对刘备这次出兵的态度.，从后来诸葛亮的态度看，他是不同意的。但刘备这时对什么人的反对意见都听不进去，一心想复仇，所以孙权派人向他求和，也一概加以拒绝。
刘备出兵初期，收复了荆州的一部分土地，一直打到狨亭（今湖北宜昌），与陆逊率领的五万东吴将士对阵。陆逊见刘备的军队士气旺盛，急于求战，就采取以逸待劳，坚守不战的方针。这样双方对峙了七、八个月之后，刘备军队的供应困难，士气低落，陆逊这时根据刘备兵力分散的弱点，突然发动火攻，烧了蜀军连营四十座，蜀军大败，刘备率少数人突围，退回白帝城（今四川奉节县）。在成都的诸葛亮听到刘备惨败的消息，叹息说：如果法正还活着，一定能够阻止这次东征。就是东征，也不会遭到这样的惨败。这说明诸葛亮在东征前，对刘备的东征曾持有保留的态度。
东吴在打刘备前，为了取得曹魏的支持，曾上表称臣。孙权打败刘备后，曹魏为了给孙权施加压力，要孙权把儿子送到洛阳当人质。孙权不同意，曹丕就率军南下，准备攻打孙权。这时孙权为了避免两线作战，就主动派人到白帝城，与刘备讲和。这时的刘备已经没有力量再打，只得接受了孙权的议和建议。
刘备退到白帝城后，心情郁闷，一病不起。他觉得自己的病已经难于见好，就派人把诸葛亮召到白帝城，向他托付后事。他在病榻前对诸葛亮说：你的才能比曹丕高出十倍，一定能够把国家治理好。我的儿子刘禅，你如果认为可以辅助，就辅助他;如果不值得辅助，就废掉他。诸葛亮听了刘备的话，很感动，他流着眼泪向刘备保证说：请你放心，我一定竭尽全力，辅助太子到死。
刘备在死前，还给太子刘禅留下一封遗书，他在遗书中回顾说：人活到五十岁就不算短命，我现在已经活到六十多岁，死了也没有什么遗憾惋惜。只是心里放不下你们几个兄弟。你们一定要努力，不可懈怠。凡作一件事，决不可因为小恶而去作，更不要因为小善而不去作。惟有事事贤德，才能使人心服。我没有什么值得你们效法的，你们要多读书，可以从中得到启发。你们和丞相诸葛亮相处，要象对待父亲那样尊重他。
不久刘备就死在白帝城。诸葛亮把刘备的灵柩护送回成都后，就辅佐十七岁的刘禅接皇帝位。刘禅封诸葛亮为武乡侯，丞相兼益州牧，从此诸葛亮就担负起了辅佐刘禅治蜀的重任。
在诸葛亮受托辅政的时候，蜀汉正处于一个很困难的境地。在，刘备东征失败以后，不但军事力量大大削弱了，而且内部的政局也很不稳定，一些地方豪强，乘机叛乱投敌。曹魏和孙吴，都想乘机消灭蜀汉。所以诸葛亮当时的担子是很重的。
诸葛亮首先要处理的问题，是改善已经受到严重破坏的孙、刘联盟。他深知如果孙权被曹丕压服，投靠了曹魏，将对蜀汉构成生死的威胁。所以他在办完刘备的丧事，奉刘禅即位以后，马上派尚书邓芝为中郎将出使东吴，开展了重建孙、刘联盟的外交活动。邓芝到了东吴后，孙权怕与蜀汉往来密切，得罪了曹丕，所以没有敢接见他。邓芝很了解孙权当时的心情，就上书给孙权说：我这次来，不仅是为蜀，也是为了吴。孙权一听说他来也是为了吴，就想听一听他对吴有什么建议。邓芝一见孙权，就对他说，你要臣服于魏，不是让你去入朝伴驾，就是让你去送太子当人质，如果不依从，就会以讨叛臣的名义南征，你是难以顶住的。而如果蜀吴恢复结盟，进可以兼并天下，退可以三足鼎立，为什么我们不结盟抗魏，而你要去臣服于魏呢！孙权听了邓芝的话，觉着说得有理，就断绝了和魏的关系，恢复了吴蜀联盟。从此双方派的使臣往来不断，加强了彼此的了解和联系，诸葛亮也就减轻了东顾之忧，而一心整顿内政了。
刘备死后，诸葛亮在派邓芝去东吴重修盟好的同时，提出了“务农殖谷，闭关息民”的政策。因为吴蜀结盟之后，魏就开始对吴用兵，吴魏的相争，就给蜀造成了一个短时间的机会，可以休养生息，发展生产，以恢复国力。诸葛亮充分地利用了这一时机，整修水利，奖励农耕，减轻农民负担，因而使农业生产得到了一定的恢复和发展。