抗清联盟的内斗分裂，决定了抗清大业注定会失败。
张献忠是明末清初一支颇有实力的起义军，他占据西北地区，如果联合其他起义军，本有机会将清王朝覆灭的，但是各个势力的分裂打破了这个可能。
张献忠牺牲后，大西军在孙可望、李定国、刘文秀等将领的带领下渡过长江，由贵州进入云南。顺治三年，大西军攻入云南。四月下旬，到达昆明。五月，孙可望被推为盟主，全权指挥平定云南的斗争。
孙可望等把云南作为反清根据地，从各方面予以建设，成绩颇为可观。政治上，废除大西国号，改用干支纪年。孙可望称平东王，李定国称安西王，刘文秀称抚南王，艾能奇称定北王，由孙可望主持全局。为便于老百姓进言和伸冤告状，孙可望设登闻鼓。经济上，注意减轻老百姓纳税负担，把田租减到十分之一。注重保护民间贸易，发行货币，活跃商品流通。军队建设方面，严整军纪，严禁骚扰百姓；加强军队训练，增强战斗力；提高士兵待遇。民族和宗教政策上，注意笼络当地的少数民族贵族、土司、官吏，尊重当地的佛教信仰。
云南安定后，孙可望等从大局出发，决定出滇抗清。当时永历政权处境困难，为取得大西军余部的支持，永历帝封孙可望为冀王，孙可望拒不接受，永历政权不得不让步，封其为秦王，双方分歧才算暂时解决。孙可望以贵州为根据地，并作出军事部署，由他和李定国攻湖广，刘文秀攻四川。李定国率军支援，会合冯双礼进攻靖州。李定国部一路大捷，收复湖南大部分州县。
1652年，李定国部再由湖南攻广西。六月三十日，抵达桂林。七月初四日攻入城内。孔有德见大势已去，设法令其子出逃，然后举家在王府内自焚身亡。占领桂林后，李定国部一鼓作气，于八月十五日收复梧州，广西平定。清廷得知李定国连克湖南大部分州县，大为震惊，急派敬谨亲王尼堪为定远大将军，统兵南下。十月十九日，尼堪军抵达湘潭县。二十二日，行至衡阳府，与李定国部相遇。尼堪骄兵轻敌，中了李定国埋伏，当场毙命。“两蹶名王，天下震动”，清军一时“闻定国名，股栗战惧，有弃湘、粤、桂、赣、川、滇、黔七省”，有和永历议和之意。刘文秀也在四川大败清军，收复叙州、重庆等地，迫使吴三桂退守汉中。李定国因功封西宁王，冯双礼封兴国侯。
李定国在与清军作战中，屡立战功，声望日高，孙可望嫉贤妒能，想要加害李定国，迫使其出走，向广东进军。顺治十年（1653年）三月二十五日，李定国部抵达肇庆，次日攻城。平南王尚可喜率军救援，双方恶战，李军战败，撤回广西。肇庆战役失败后，李定国总结失败教训，重新部署作战计划。1654年六月二十九日，新会战役打响，持续半年之久。李部围困新会日久，城内粮食匮乏，清军竟以民为食，结果“饥死者半，杀食者半，子女被掠者半”。新会危在旦夕，清军援兵赶到，与李定国部在城外交战，李军抵挡不住，再次被迫撤回广西。
孙可望将永历帝迁到安龙后，大权在握，“生杀与夺，任意恣肆”。他的野心逐渐膨胀，欲杀永历帝自立，但顾忌李定国、刘文秀等一批将领，始终没有动手。永历帝对自己的处境十分担心，只能寄希望于李定国。永历帝密诏李定国勤王，但消息被奸臣马吉祥泄露给孙可望。孙可望为查真相，对参与密会的一干朝臣严加审问，重刑逼供，制造了南明史上著名的“十八先生案”。李定国接到密诏后，决心将永历帝从孙可望手中解救出来。孙可望派大将白文选阻止李定国，但白文选对孙可望的所作所为极为不满，阳奉阴违。顺治十三年（1656年）正月二十二日，李定国将永历帝从安龙救出，前往云南。四月，永历帝封李定国为晋王，刘文秀为蜀王，白文选为巩国公，拜官命将，重新组织朝廷。
永历帝、李定国等从大局出发，希望孙可望能回心转意，但孙可望一意孤行，决心反叛。顺治十四年（1657年）八月初一日，孙可望在贵阳誓师，亲率十四万大军攻云南。在战争关键时刻，大将白文选反正，与李定国里应外合，将其击败。走投无路之下，孙可望降清。清廷对孙可望的归降极为重视，给以高官厚禄以安其心。孙可望利用自身的影响力，在对永历政权的对战中立下汗马功劳。顺治十六年（1659年），有人告发孙可望放高利贷，清廷有意打击孙可望，孙可望感到朝不保夕，主动辞掉爵位，次年死去。
由于孙可望的降清，永历政权很快即陷入困境。1657年十二月十五日，顺治帝颁布谕旨，命令清军兵分三路向贵州进军。李定国虽事先作了部署，但仍旧不敌三路大军的进攻，败退昆明，然后一路败逃，后逃入缅甸境内，在缅甸寄人篱下，生活困难。
顺治十八年（1661年）十二月初一日，吴三桂军逼近缅甸，要求缅甸王交出永历帝。初三日，俘获永历帝。康熙元年四月二十五日，吴三桂向清廷请示后，将朱由榔处死。李定国得知朱由榔去世，悲愤欲绝，于六月二十七日病死。
李定国祠。李定国祠位于云南勐腊县勐腊镇东北侧曼嘎村山坡上，是祭祀明末清初农民起义军大西军领袖李定国的祠堂。李定国在勐腊病故后，当地傣族奉之为天王神，尊为汉王。康熙初年，当地群众在李定国墓遗址上建造李定国祠，又称“汉王庙”。每年春节，当地群众宰猪杀鸡敬供、祭奠，此习俗一直延续至今。
永历朝廷是南明史上存在最久的政权，在反清战争中创造了辉煌的业绩，但由于内部勾心斗角，争权夺利，消耗了实力，最终被清廷剿灭。